Antibiorésistance : le prudent retour des phages

Prônée de longue date par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) comme par l’Union européenne, la recherche de nouveaux antibiotiques avance à petits pas. Selon un rapport de l’OMS publié en 2024, 16 nouveaux antibiotiques ont été mis sur le marché entre 2017 et 2023, et 97 étaient en cours de développement fin décembre 2023 – sans garantie de réussite. Au regard de la menace, ce pipeline est jugé largement insuffisant par l’organisme onusien.

Lors de sa présentation au congrès de l’ERS, le Dr Markus Fally, du service de pneumologie de l’hôpital universitaire de Copenhague (Danemark), a dressé une liste d’alternatives. Parmi elles, le recours à des combinaisons d’antibiotiques : d’un coût plus élevé que les monothérapies, elles pourraient engendrer plus d’effets indésirables et fortement altérer le microbiote intestinal – dont la perturbation est liée à diverses maladies chroniques.

Selon Markus Fally, d’autres solutions semblent plus prometteuses pour gagner la course contre l’antibiorésistance. En particulier, les "potentialisateurs" d’antibiotiques : n’ayant pas, ou peu, d’activité antimicrobienne par eux-mêmes, ces agents visent à accroître l’efficacité des antibiotiques existants face aux bactéries résistantes. Plusieurs pistes sont à l’étude, dont l’inhibition de la bêtalactamase, enzyme bactérienne qui hydrolyse les antibiotiques et dont l’expression par les agents pathogènes est une cause majeure d’antibiorésistance.

Autre possibilité, perméabiliser la paroi bactérienne afin que les antibiotiques la franchissent plus aisément. Plusieurs agents agissent déjà en ce sens, comme la colistine (par ailleurs un antibiotique de dernière ligne) et l’Edta, qui déstabilisent la paroi en séquestrant les ions magnésium et calcium. À l’inverse, il serait possible de réduire l’expulsion des antibiotiques par la bactérie (et donc d’en accroître la concentration intracellulaire) en inhibant les pompes d’efflux.

Les phages, une technique antérieure aux antibiotiques

Encore très préliminaire, l’une des pistes les plus prometteuses réside dans les bactériophages (ou "phages"), des virus qui ciblent les bactéries de manière très spécifique. Appelée "phagothérapie", cette stratégie est loin d’être nouvelle : utilisée dès le début du XXe siècle, elle a connu quelques succès, avant de tomber en désuétude avec l’arrivée des antibiotiques.

"La phagothérapie a disparu en raison d’une compréhension limitée de sa biologie. Et puis sont arrivés les antibiotiques, plus faciles à produire, plus stables et dont l’efficacité était bien plus facile à prédire. Il s’agissait d’une alternative bien plus simple que les phages", explique la Dre Georgia Mitropoulou, du service de pneumologie du Centre hospitalier universitaire vaudois (Lausanne, Suisse). Oubliée dans les pays occidentaux, la phagothérapie a toutefois survécu dans certaines cliniques d’Europe de l’Est.

Face à la menace de l’antibiorésistance, les phages reviennent sous les feux de la rampe, avec plusieurs résultats encourageants lors de petites études menées chez des patients atteints d’infections pulmonaires liées à des bactéries multirésistantes (Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium abscessus, Acinetobacter baumannii, etc.) et atteints de maladies graves (mucoviscidose, récente greffe d’organe solide, etc.). En juillet, une première étude en double aveugle, testant un cocktail de phages chez des patients mucoviscidosiques infectés par P. aeruginosa, a été publiée, là aussi avec des résultats positifs(1).

Résultats positifs dans 80 % des cas

À ce jour, ces diverses études ont toutes été menées avec usage concomitant d’antibiotiques. Dans environ 80 % des cas, les résultats sont positifs, avec résolution de l’infection (avec ou sans éradication de la bactérie impliquée) ou bien son simple contrôle(2). En termes de sécurité, les effets indésirables sont peu fréquents, pour la plupart légers et disparaissant à l’arrêt du traitement. De même, en raison de leur forte spécificité, les phages semblent sans effet significatif sur la flore microbienne.

Les phages pourraient-ils un jour concurrencer, voire supplanter, les antibiotiques ? "C’est bien trop tôt pour le dire. Pour l’instant, il s’agit simplement d’évaluer si la phagothérapie peut constituer un traitement adjuvant aux antibiotiques. Et on ne l’a testée que dans des situations où il n’y avait plus de solution. Mais les études cliniques nous permettront d’ouvrir peu à peu les indications", explique Georgia Mitropoulou.

Les questions demeurent nombreuses. Dans certains cas, les phages, comme tout corps étranger, peuvent générer la production d’anticorps neutralisants, qui annihilent leurs effets. Par ailleurs, aucune règle n’est établie quant au schéma idéal d’utilisation (fréquence, posologie, voie d’administration, etc.). Se pose aussi la question de la production à grande échelle et des impératifs de contrôle qualité. 

(1) Weiner I, et al. Nature Communications, 1er juillet 2025.