L’architecture chromatinienne tri-dimensionnelle des îlots pancréatiques humains renseigne sur la génétique du diabète de type 2

Les variants associés au diabète de type 2 sont souvent situés dans des groupes de séquences régulatrices amplificatrices ou de super-amplificateurs spécifiques d’un tissu. Jusqu'à présent, ces domaines ont été définis par regroupement d'amplificateurs dans des cartes de génome linéaires plutôt que dans un espace tridimensionnel. De plus, leurs gènes cibles sont souvent inconnus. Nous avons créé des cartes Hi-C de capture de promoteur dans des îlots pancréatiques humains. Ces cartes reliaient les activateurs associés au diabète à leurs gènes cibles, souvent situés à des centaines de kilobases. Cette cartographie a également révélé plus de 1300 groupes d'amplificateurs, super-amplificateurs et promoteurs d'îlots formant des « hubs » en trois dimensions, dont certains présentent une activité coordonnée dépendante du glucose. Ainsi, la variation génétique dans les « hubs » a un impact sur l'héritabilité de la sécrétion d'insuline et les annotations dans les hubs peuvent être utilisées pour les scores polygéniques prédictifs du risque de DT2 induit par les variants régulateurs des îlots. L'architecture de la chromatine en 3D d'îlots humains fournit donc un cadre pour l'interprétation des signaux fournis par les études d'associations pangénomiques du diabète de type 2